本文为升沉医学网原创，转载请注明出处

作家：Sophia

导读：癌症患者对ICB调节的原发性或获取性耐药性导致临床反应率低，仍然是一个重大的调节挑战。

7月10日，浙江大学夏宏光、王东睿共同通信在《Nature Communications》上发表题为“ARIH1 activates STING-mediated T-cell activation and sensitizes tumors to immune checkpoint blockade”的接洽论文，神情了肿瘤通过ARIH1和ARIH1-DNA-PKcs-STING信号传导的缺失介导ICB耐药性的机制，并标明激活ARIH1是晋升癌症免疫调节疗效的灵验战略。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

接洽配景

01

肿瘤在其发生和发展历程中通过多种机制灭绝免疫系统的监视。免疫检查点阻断（ICB）是参与肿瘤潜逃的主要阶梯。使用免疫检查点扼制剂，如式样性细胞死字1（PD-1）、式样性细胞死字配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞关连卵白4（CTLA-4）调节肿瘤显清楚重大的后劲。受益于ICB的患者比例较低，反应率约为20-40%，卓著标明需要战略来晋升ICB的抗肿瘤功效。据报说念，PD-L1 抒发阳性是免疫调节反应的潜在展望认识。天然一些三阴性乳腺癌（TNBC）患者具有较高的PD-L1抒发，但在PD-1或PD-L1阻断的临床历练中，他们伴跟着高免疫扼制，这响应在低水平的T细胞浸润和低临床反应率。很多东说念主类癌症对ICB调节莫得反应，这些耐药肿瘤频频被CD8 T细胞浸润很差（冷肿瘤特质）。最近的接洽标明，低剂量化疗药物顺铂增强抗PD-1/PD-L1免疫调节效率，扼制耐药肿瘤助长，但其机制尚不清楚。

ARIH1（也称为HHARI）是E3泛素连接酶环间（RBR）亚眷属的成员之一，通过促进4EHP泛素化来调治卵白质翻译和RNA加工以响应DNA毁伤。此外，ARIH1被诠释注解不错多泛素酸盐受损的线粒体，导致它们通过自噬断根。扼制的ARIH1减少了肺腺癌活检中的PD-L1降解，有助于癌症从抗肿瘤免疫中潜逃。然而，当今尚不清楚ARIH1是否通过参与其他阶梯而不是PD-L1降解来调治肿瘤免疫。

接洽进展

02

CD8 T细胞浸润不良与很多东说念主类癌症类型的患者总生计期（OS）较低联系，并导致起义PD-L1调节的耐药性。为了模拟“冷肿瘤”特质，咱们使用了4T1繁衍的鼠TNBC模子，该模子已被诠释注解对免疫疗法不解锐。为了检查顺铂是否不错晋升PD-L1单克隆抗体调节的疗效，咱们用顺铂和/或抗PD-L1措置了4T1 TNBC模子。正如预期的那样，与lgG对照比拟，单独抗PD-L1并莫得减少肿瘤助长。然而，通过将抗PD-L1与顺铂相联接，不雅察到肿瘤助长显耀缩短，集会调节组的生计率也大大晋升。然后建树肺改换模子，静脉打针1T4细胞，优先导致肺部肿瘤病变。在该模子中，与单独抗PD-L1或lgG对照比拟，用抗PD-L1和善铂调节的荷瘤小鼠导致肺部肿瘤结节更少。与单药调节组比拟，集会调节组肿瘤中CD1和GzmBCD8 T细胞水平显耀升高，流式细胞术和免疫组织化学均显露。这些数据共同标明，顺铂增强了PD-L1阻断的功效，并指引CD1 T细胞对耐药肿瘤的活化。

ARIH1在用顺铂和抗PD-L1抗体组合措置4T1肿瘤模子后累积。

据先前报说念，顺铂调节导致细胞内和肿瘤内ARIH1水平显耀增多，标明ARIH1可能参与增强组合组中的抗肿瘤T细胞免疫。为了测试顺铂增强PD-L1阻断疗法的抗肿瘤作用是否需要ARIH1，咱们用Arih1敲低4T1细胞建树的皮下肿瘤模子测试了调节效率。放胆发现，使用Arih1-敲低，即使集会顺铂和PD-L1阻断疗法，肿瘤也会进展。与此一致，Arih1敲低的肿瘤在集会调节后CD8 T细胞或GzmBCD8 T细胞浸润莫得增多。因此，顺铂与抗PD-L1集会的优厚抗肿瘤效率取决于ARIH1对肿瘤细胞的抒发。

接洽酷好

03

总之，咱们的接洽知道了克服检查点阻断耐药性的机制，该机制由ARIH1的上调过火关连的T细胞介导效应调治。这些效应是由通过ARIH1-DNA-PKcs-cGAS轴激活STING阶梯运转的。咱们的使命标明，ARIH1可能是指引STING激活的靶标，需要更多的接洽来知道ARIH1激活剂的调节后劲。

参考良友：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

注：本文旨在先容医学接洽进展，不可算作调节决策参考。如需获取健康率领，请至正规病院就诊。

热点·直播/行动

上海｜07月11日

▶ 第二届升沉医学立异时刻论坛

上海｜10月20-22日

▶ 第五届上海海外癌症大会-临床升沉篇

点击对应笔墨 稽察笃定